主图设计 【补体炸弹系列二】补体的三条途径，傻傻分不清楚？
上一篇文章，我们介绍了补体系统（complement system）这个古老而重要的免疫调节系统。补体及其补体系统是由多种血清蛋白组成的级联酶促反应，其家族成员超过40种蛋白质，而这些蛋白相互调控补体系统的重要三条途径，分别为经典途径（Classical Pathway，CP），凝集素途径（Lectin Pathway，LP）和替代途径（Alternative Pathway主图设计，AP）。
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https://doi.org/10.1038/s41582-020-0400-0
三条补体途径中的各种固有成分在不同激活物的作用下按顺序被活化，最终具有共同的末端通路形成膜攻击复合物，实现靶细胞的死亡。
经典途径（Classical pathway）
补体的经典途径起始于C1复合物的激活，C1复合物是由1个识别分子C1q和2个C1r和C1s构成异二聚体。当机体内的IgG或IgM与肿瘤细胞，病原菌细胞或病原入侵细胞的的抗原结合时，IgG或者IgM分子的Fc区域就会相互作用，就会暴露出能够结合C1q的位点。当C1q与6个Fc区域结合是，其负载的C1r和C1s就开始活化并引发一系列的级联反应。
新形成的C1qC1r2C1s2酶复合物在Mg2+的存在下可作用于C4分子，形成C4a和C4b两个片段，C1复合物与C4b结合后进一步对C2进行裂解，形成补体经典途径中关键的C3转化酶—C4bC2a。C3被C3转化酶裂解为C3a和C3b，随后C3b再与现有的C3转化酶结合形成C4bC3bC2a复合物，即补体经典途径中的C5转化酶。
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图：经典途径的活化过程
凝集素途径（Lectin pathway）
凝集素途径的激活过程与经典途径比较相似主图设计，最大的区别主要在于激活过程的不同。凝集素途径的激活是细菌和病毒表面的甘露糖蛋白与血清中的甘露糖结合凝集素（MBL）结合，进而激活下游的活化反应。被激活的凝集素复合物具有与C1复合物类似的五分子低聚结构。
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图：C1q与MBL结构
除了MBL之外，其模式识别分子还包括Ficolins和Collectins。当MBL与细菌的甘露糖残基识别后，复合物中的酶—甘露糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶MASP-1和MASP-2就会介导补体下游反应形成C3转化酶C4bC2a，其后的反应过程与经典途径相同。
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图：凝集素途径的活化过程
旁路途径（Alternative pathway）
旁路途径又称为替代途径，该途径是不依赖于抗体，而由微生物或外源异物直接激活C3，在Factor B，Factor D以及Factor P（又称为备解素）的参与下，形成C3转化酶与C5转化酶的级联酶促补体反应通路。
旁路途径始于C3分子，详情页设计天然的C3分子会与H2O形成C3(H2O)，在Mg2+的催化下C3(H2O)与Factor B结合形成C3(H2O)B，在Factor D的作用下Factor B被分解为Ba和Bb两个片段，而C3bBb即是旁路途径的C3转化酶。C3bBb又可裂解更多的C3分子形成新生的C3转化酶，形成旁路途径激活的正反馈放大效应。部分C3b与C3bBb复合物结合为C3bBb3b，即为旁路途径的C5转化酶，其后的终末过程与经典途径完全相同。
补体激活的共同终末途径
三条补体激活途径的终末过程的组分与活化过程均相同主图设计，最终形成攻膜复合物（Membrane attack complex，MAC），最终导致靶细胞崩解。C5转化酶（C4bC3bC2a（经典途径/凝集素途径）或C3bBb3b（旁路途径））将C5分子分解为C5a和C6b，C5a作为重要的炎症介质游离于液相中，C5b可与C6稳定结合为C5b6，C5b6又可自发地与C7结合成C5b67，暴露出膜结合位点后可吸附于已致敏的细胞膜上。随后，C5b67可C8结合后形成C5b678，所形成的C5b~8可促进C9聚合物形成C5b6789n复合物最终形成的MAC，通过破坏局部磷脂双分子层而形成的“渗漏斑”或形成穿膜的亲水性孔道，实现靶细胞的崩解。
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关于补体的三条途径就介绍到这里，后续我们还会对补体系统的重要成员逐一进行介绍，大家敬请期待吧~
参考文献
[1] Dalakas Marinos C,Alexopoulos Harry,Spaeth Peter J,Complement in neurological disorders and emerging complement-targeted therapeutics.[J] .Nat Rev Neurol, 2020, 16: 601-617.
[2] Roumenina Lubka T,Daugan Marie V,Petitprez Florent et al. Context-dependent roles of complement in cancer.[J] .Nat Rev Cancer, 2019, 19: 698-715.
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